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近日，北京理工大學化學與化工學院醫藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗室梁建華課題組，以天然產物二苯乙烯為先導物，基于骨架躍遷策略成功優選出一種“新型可溶性環氧水解酶”（sEH）抑制劑DJ-89（化合物77），為臨床需求未滿足的胰腺炎和關節炎的治療帶來新策略，2025年4月14日以“Discovery of Phenylacylpiperidine as Novel sEH Inhibitors through Scaffold Hopping of Natural Stilbene”為題在線發表在國際權威的新藥研發期刊《 Journal of Medicinal Chemistry 》（文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00685）。該候選藥物的體外sEH酶抑制活性（IC₅₀低至0.51 nM）遠高于現有臨床候選藥物EC5026；并在急性和慢性炎癥動物模型中抗炎鎮痛藥效顯著。在風濕性關節炎模型中DJ-89通過抑制肝臟中sEH酶活性，提高抗炎因子EET水平，有效減輕組織和關節的炎癥癥狀，顯著改善了動物的健康狀況。與現有關節炎臨床藥物治療方法相比，DJ-89具有新的作用靶標和生物途徑，具有優異的臨床安全性，這一研究成果為風濕性關節炎等自身免疫性疾病的治療提供了全新的解決方案。

圖1 二苯乙烯骨架躍遷得到DJ-89治療胰腺炎和關節炎

風濕性關節炎等慢性炎癥性疾病因高致殘率和現有藥物副作用大、療效不穩定等問題，而胰腺炎目前臨床沒有有效藥物，長期面臨治療困境。sEH在炎癥調控中至關重要，它代謝體內的有益的抗炎因子—環氧二十碳三烯酸，促使炎癥發展，成為抗炎藥物研發熱門靶點。不過，此前進入臨床II期試驗的sEH抑制劑，因藥代動力學缺陷或安全性問題折戟，目前沒有任何藥物被批準上市。這一現狀使得開發具有全新化學骨架的藥物變得尤為迫切，也極具重要意義。此前，我們設計了多種骨架的sEH抑制劑（ European Journal of Medicinal Chemistry  2024, 266, 116113； European Journal of Medicinal Chemistry  2024, 280.； Journal of Medicinal Chemistry  2024, 67, 18412?18447； Journal of Medicinal Chemistry  2024, 67, 22168-22190.）。此次，我們基于“骨架躍遷”策略，從天然二苯乙烯衍生物出發，設計合成了九種新型骨架化合物，最終篩選出以“苯乙酰哌啶”為核心骨架的DJ-89。該藥物在多項實驗中表現出色：1）超強抑制活性：DJ-89對sEH的抑制活性（IC₅₀ = 0.51 nM）比臨床候選藥EC5026（19 nM）和TPPU（44 nM）高數十倍。2）獨特抗炎機制：通過提升EETs水平并降低其代謝產物DHETs，DJ-89顯著抑制促炎因子（TNF-α、IL-1β）水平，同時增加抗炎因子IL-10水平，這一“雙效調節”機制具有創新性。3）體內顯著療效：在類風濕性關節炎大鼠模型中，DJ-89（10 mg/kg口服）有效減輕關節腫脹和骨侵蝕；在急性胰腺炎模型中，其抑制胰腺組織的炎癥細胞浸潤效果突出，同時血漿IL-6水平下降50%。4）優異的安全性：對hERG和CYP酶影響微弱，大幅降低臨床用藥風險。5）藥代動力學良好：口服生物利用度達8.3%，半衰期1.89小時，且主要富集于sEH表達量高的肝、腎部位，腦部暴露量低，預示其全身抗炎作用顯著且中樞副作用風險小。

圖2 在急性胰腺炎模型中化合物77（DJ-89）的治療效果

圖3 在類風濕性關節炎模型中化合物77（DJ-89）的治療效果（左圖：大鼠關節腔切片，右圖：大鼠關節CT）

通過X射線晶體學解析了DJ-89與sEH復合物的共晶結構（PDB 編號: 9KPI），研究發現其苯乙酰哌啶骨架與sEH酶活性腔形成多重相互作用：脲基與Asp335、Tyr466形成氫鍵，增強結合能力；三氟甲氧基芐基通過π-π作用與His524結合，增強親和力；哌啶環的構象約束減少分子柔性，增加了額外的相互作用力。相較于傳統sEH抑制劑，DJ-89的獨特結構使其在結合強度上實現提升。

圖4 化合物77（DJ-89）與sEH的結合模式

總而言之，通過天然產物二苯乙烯骨架躍遷得到苯乙酰基哌啶衍生物DJ-89（化合物77），借助調節體內EET/DHET平衡，顯著降低促炎因子TNF-α/IL-6，并提升抗炎因子IL-10水平，實現"促炎因子-抗炎因子雙調控"。DJ-89兼具優異藥代特性與安全性，在胰腺炎和類風濕性關節炎等急慢性炎癥治療中展現重大潛力。

本研究受到科技創新2030-腦科學與類腦研究重大項目資助。

附作者簡介：

第一作者：北京理工大學博士生丁靜，琶洲實驗室研究員朱旻楨。

通訊作者：梁建華，北京理工大學教授，醫藥分子科學與制劑工程工信部重點實驗室副主任，研究方向為重大疾病相關的新藥創制；朱心紅，杰青，琶洲實驗室腦疾病與健康研究中心主任，研究興趣為精神疾病發病機制和干預；馮越，北京化工大學教授，主要進行生物大分子蛋白質結構生物學；王浩，北京化工大學博后，主要進行生物大分子蛋白質結構生物學。